2011年,无创产前基因检测(NIPT)在美国推出。上市近7年,这项被誉为“无创产前领域一项革命性的技术”进入了全球90多个国家的医院和诊所,中国也在2016年结束了试点正式推行。
然而,在产检过程中,医生口中的“无创”究竟是什么?这依然是大多数孕妇的一个知识盲区。
7月13日,虎嗅刊发头条文章《华大癌变》,将去年在湖南诞生的一名“13号染色体长臂缺失综合症”男婴和国内基因检测上市公司华大基因(300676)联系在一起。该事件让大众重新审视这项陌生但又高大上的技术。
澎湃新闻记者(www.thepaper.cn)接触到的一些“唐宝宝”(21-三体即唐氏症综合征患者)的母亲,基本将矛头一致指向了医生和检测公司,痛诉检测公司夸大宣传、医生未能充分告知。华大基因在回应时则强调自身产品有明确的检测范围,以及仅仅只是一项筛查技术并非可以取代“诊断”。
业界一致认可的“好技术”在推向临床应用的过程中,到底出了什么问题?背后或许是多因素的,患者的认知偏差、临床医生对新技术尚未完全驾驭、检测公司的激进推广,这些都是NIPT这项新技术自带的初期“问题”。
同济大学附属第一妇婴保健院教授、主任医师,上海市产前诊断中心主任段涛
同济大学附属第一妇婴保健院教授、主任医师,上海市产前诊断中心主任段涛在接受澎湃新闻记者采访时表示,“在一项技术进入临床之前或许可以激进一点,但真正进入临床应用之后,还是要偏保守一些,医学本身就是偏保守的一个行业,大家不太喜欢过于激进的说法。”段涛认为,检测公司的产品应当都有循证学数据支持、公开透明、不夸大。
同时,段涛直言,目前患者和临床医生之间,“沟通是非常不充分的”。除患者目前对无创DNA检测认知有限之外,医疗机构如何专业、高效地向患者做好知情同意,这也是一个需要去解决的系统性问题。
无创DNA检测未来或成为一线筛查技术
所谓的无创DNA检测,即抽取孕妇静脉血,利用高通量测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段进行测序,并将测序结果进行生物信息分析,可以从中得到胎儿的遗传信息。该技术的“奠基人”为香港中文大学卢煜明教授,他也被称为“NIPT之父”。
目前,基于NIPT技术的各类无创DNA检测技术,针对的主要是胎儿三大染色体非整数倍体疾病,即21-三体(唐氏综合征)、18三体(爱德华氏综合征)、13三体(帕陶氏综合征)。卢煜明在接受澎湃新闻记者采访时曾表示,“NIPT做唐氏综合征的话,检出率比较认可的是在99.3%-99.5%,而在三体-13、三体-18这两项的检出率则还要低一些。” 所谓的检出率,即用NIPT技术在某一种染色体疾病人群中筛查时,能筛查出的概率。
段涛明确表示,“无创DNA检测是一项好的筛查技术。”而理论上,好的筛查技术应该成为一线筛查手段,但目前无创DNA检测仍未能取代母血清学检测(唐氏筛查),只作为二线筛查手段。段涛认为,“从技术本身来说,无创DNA检测检出率非常高,假阳性率很低,假阴性率也低,可以减少很多不必要的羊水穿刺,其实是比原来的血清学筛查好很多,但唯一不够好的地方就是价格还是偏高一些。”
“随着基因测序水平技术的不断发展,测序费用越来越低,如果无创DNA检测费用持续下降,它可能会到一个点,到了这个点之后,无创DNA检测可能就会取代血清学检测,成为一线的筛查方法。”
从数据来看筛查成绩,段涛提到,跟传统的血清学筛查相比,同样是抽母亲的外周血,但检出率很不一样。“以现在国内做的比较多的中唐三联(孕中期血清三联筛查,血清三联指甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(uE3)、总β人绒毛膜促性腺激素(Total-βHCG))做一个比较,中唐三联对21-三体的检出率通常是在65%-75%之间,但无创DNA检测对21-三体的检出率基本可以达到99%的水平。”
其次,检出的阳性率不一样。“中唐三联对21-三体筛查的阳性率是5%左右,也就是筛查100个人会有5个人是高风险,高风险的人就要去做羊水穿刺。无创DNA检测在人群中筛查的阳性率通常是在0.2%左右,也就是说真正要做羊水穿刺的人要比中唐三联少很多。”
另外,段涛还着重提到了阳性预测值。这也是很多孕妇比较关心的一个问题,即筛查结果是高风险后做羊水穿刺最终是21-三体的概率。“中唐三联如果告诉你是高危,你去做羊水穿刺,做100个人会有2个人真的是21-三体,无创DNA检测如果告诉你是21-三体高风险,你去做羊水穿刺的话, 100个人就会有50-100个人的确是异常。”
段涛提到,这就意味着,在高风险群体中,中唐三联如果要检出2个21-三体综合征,得有98个正常的孩子白白陪着去做羊水穿刺。
羊水穿刺目前被作为21-三体综合征等染色体疾病的诊断手法,但其最大的劣势在于侵入性造成的流产率。“我们医院大概是1/1000左右,有些地方大概是1/1000-1/500。”
即使羊水穿刺,也不能避免“漏掉”
目前挑动大众神经的是“漏掉”问题,在筛查术语中,这一问题被称为假阴。即筛查结果告诉孕妇低危,但最终生下的孩子患病。
针对这一问题,首先要明确的是,目前大多数的无创DNA检测产品,它承诺的仅有21-三体、18三体、13三体这三种染色体疾病,其他部分染色体问题会出现在一些检测公司的报告中,但不在他们承诺筛查结果的范围内。这也是目前造成孕妇和临床医生、检测公司纠纷的一个主要问题。
此外,假阴性的存在是一个必然问题。段涛提到,“造成假阴性有很多的因素,技术本身也是一方面,决定了它有一定的比例是假阴性。第二个是检测过程中无法查出的问题,举例来说,胎儿本身是21-三体,但母血清中游离的胎儿DNA很少,那查出来就是阴性。”
针对第二个问题,卢煜明曾对澎湃新闻记者强调,“如果你要做产前诊断的话,其中一个最重要的问题是孕妇的血液里有多少胎儿的DNA,通常这个浓度是在4%以上,才可以给出后面的答案。”他认为,负责检测的公司或实验室需要完成这个前提步骤。
如何避免“漏掉”,被称为临床“诊断”技术的羊水穿刺可以给出100%答案吗?这里或许也存在认知误区。
“如果是高风险去做了羊水穿刺,患者认为就能把所有的染色体异常都能检测出来,这也是不一定的。”段涛介绍,羊水穿刺现在常规的做法是做染色体的核型分析,这也只能看染色体数目异常和大的染色体片段缺陷。
段涛打比方解释,“染色体的数目异常就像树一样,你可以看是2颗树还是3颗树,但是树上面是不是有一个疤或是一个瘤子,你是看不见的,羊水穿刺核型分析是发现不了这些小的问题的,这些小的结构缺陷必须要做基因芯片或者外显子测序、全基因组测序。”
段涛强调,大家不要以为做了羊水穿刺就能发现所有的染色体问题,实际上还是会漏掉很多,“因为上千种的单基因疾病用常规的核型分析是发现不了的”。
而就目前争议的无创DNA检测来说,其作为一项筛查技术,“漏掉”的概率实际上已经比传统的唐筛小很多。“无创DNA检测说你是低风险和唐筛说你是低风险,它漏掉的概率是不一样的。”
段涛提到,“假阴性大家可能不太听得懂,那还是从检出率这个角度来说,中唐三联的检出率是65%-75%,也就是说它会漏掉25%-35%,但对于无创DNA来说,它总体检出率是99%左右,那它漏掉的概率就会小很多。这两者的低风险是有数量级的差别的。”
被动的患者:认知往往是一知半解
澎湃新闻注意到,多数“唐宝宝”的母亲在提及当初的无创DNA检测时,通常会提到,“我怎么知道这些东西,都是听医生的啊”。当然,不仅在产前诊断,几乎在所有的求医过程中,由于医学专业知识的限制等,患者已经习惯“被动”。
但在无创DNA检测中,这份“被动”或许在后续的理赔纠纷中被放大影响。以湖南的这一案例来说,段涛提到,“从事件本身引发的一些列反应来看,首先大家对无创DNA检测本身的认识还是有问题。”
同时,无论是医疗机构、检测公司还是患者,大家对这些认知的沟通程度都还不够。
而这又是目前所有医院的难题。“去看目前公立医院日常门诊的量和时间就知道,在这种状态下做这样一种充分的沟通是很难做到的,血清学唐氏筛查、无创DNA检测、羊水穿刺,羊水穿刺是做核型分析还是做基因芯片,医生把这些从头到尾都说一遍是需要花费很长时间的。”
段涛坦言,目前大多数公立医院的状况是,第一时间是来不及的,第二很多医生了解的知识是不系统、不全面的。“那就造成了大家之间的沟通会出问题,你是这么说,我是这么认为的。”
除了时间问题、专业性问题,段涛认为还存在着患者主动要求的问题。“孕妇或者家属对无创DNA检测的认知大多数是一知半解的,也容易随大流,就是别人做什么我也做什么,还有就是会说‘我当然要最好的,你不要跟我讲,我听不懂的,你说哪个更好我就用哪个’。”当然,实际过程中,大多数患者最终也没有遇到问题。
湖南这一案例就是对“习惯操作”的一次亮红灯。“这个案例有点特殊,如果在一妇婴,如果是有这种问题的,我们一定会对她详细讲,一定会建议她去做羊水穿刺的,她如果拒绝的话,我们会写上我们告知相关的风险,建议她做什么,病人拒绝,然后病人和医生都签字,这些程序都要按正规的方式去做的。”段涛提到。
段涛希望,检测公司应该非常明确地定位好,你的产品能做什么、不能做什么,要告诉大家产品的真实数据,包括检出值、阳性预测值、假阳性、假阴性等,要实事求是地告诉患者、告诉医务人员。
值得注意的是,此前国外也存在争议,对商业化的无创DNA检测有不同的看法。“不经过医务人员,由公司直接把产品推给患者的话是存在一定风险的,当然现在还是存在不同的说法和做法,但是从安全性的角度来讲,我们希望提供检测的这些公司的产品都是有循证学数据支持、公开透明、不夸大的,这是一个前提。”
同时,这个前提之下,段涛希望患者不要产生误解,也不要产生妄念。“误解就是患者对产品产生误读,妄念就是你只做了无创DNA检测就想把所有的胎儿异常都检测出来。”
据段涛介绍,为做好类似无创DNA检测的医学科普,一妇婴正在尝试多种方式,新媒体就被认为是一种很好的沟通工具。“对一些有一定问题的人群,比如筛查后高风险的孕妇,你要一对一地去沟通的话,时间成本太高了,如果有30个人,每人讲30分钟,那效率太差了。是不是可以把大家集中起来,我可以推一篇文章给你看,这篇文章里会详细地解释这件事情,第二我可以推一个视频给你看,第三个可以30个人一起来,我可以统一给你们讲一遍,讲完了如果没有问题的就签字,有问题的继续沟通。”
段涛强调,“靠一对一这样传统的方式,在筛查工作当中去做这么大工作量的东西其实是做不好的,所以可以通过这种科普文章、视频,非常简单明了、容易懂的方式去把它说清楚,你要把那些写在教科书里面的或者学术性的东西给患者看,她是看不懂的。”
临床解读和检测技术存在“鸿沟”
患者习惯被动,临床医生又是否都合格?
段涛介绍,“第一,我们开单的医生必须是受过正规培训的医生,一般的产科医生是不能开无创DNA检测的单子的,包括唐氏筛查,都必须是受过产前诊断培训的医生才可以去做。第二,如果是对高风险、有疑问的人,必须是胎儿医学的医生,就是在产前诊断培训的基础上又进一步经过培训的医生,这些医生再去解读这件事情,或者开单去做进一步的侵入性检查或其他检查。”
但这只是上海一妇婴的情况,顶尖妇产科医院之外的医疗机构又是如何操作?
“我们都是有层级的,是受过专业培训的,但国内大多数的机构是做不到这一点的。”段涛如此表述。
此外,基因检测技术和临床应用之间还存在着“鸿沟”,而这是一个全行业的问题。
“做的是一个复杂的实验室技术,最后临床医生来解读”。段涛指出目前的现实,“部分医院、部分医生、部分病人,对很多都是不懂的。就说假阳性、假阴性、检出率、真阳性率、阳性预测值、敏感度、特异度,在负责产前诊断的医生当中,真正能把这些说得非常清楚的也不多。”
“很多医生都是一知半解。”段涛强调。
两方面知识都懂的专门的临床遗传学家是解决办法之一。“但目前中国还没有这样一个专业,这也是一个结构性的问题。”段涛表示。
当然,国家层面也在缩小两者之间的距离。就在《规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》出台1个月后,原国家卫计委妇幼司就曾专门在北京举办了孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作培训班。
培训内容之一即为规范技术服务,提高服务质量。提到各地要完善规章制度,做好筛查、诊断和随访等环节的有效衔接;积极开展专业人员规范化培训,并加强工作质量评估。各省(区、市)卫生计生行政部门、负责省级产前诊断工作管理相关单位负责人、省级产前诊断技术专家组组长及有关专家均为培训对象。